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81.《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》(2016)要点

性情 时间:2018-01-06 浏览:
《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》(2016)要点 视神经脊髓炎(neuromyelitisoptica,NMO))是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘疾

《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》(2016)要点

视神经脊髓炎(neuromyelitisoptica,NMO))是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘疾病。NMO)的病因主要与水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)相关,是不同于多发性硬化(MS)的独立疾病实体。NMO)临床上多以严重的视神经炎(ON)和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎(LETM)为特征发挥阐发,常于青壮年起病,女性居多,复发率及致残率高。

传统概念的NMO)被认为病变仅局限于视神经和脊髓。随着深入研究发现,NMO)的临床特征更为普遍,包括一些非视神经和脊髓发挥阐发。这些病更为普遍,包括一些非视神经和脊髓发挥阐发。这些病变多分布于室管膜周围AQP4高表达区域,如延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等。AQP4-IgG的高度特同性进一步扩展了对NMO)及其相关疾病的研究。临床上有一组尚不能知足NMO诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病,可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性,例如单发或复发性ON(ON/r-ON)、单发或复发性LETM(LETM/r-LETM)、伴有风湿免疫疾病或风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的ON或LETM等,它们具有与NMO)相似的发病机制及临床特征,部分病例最终演变为NMO)。2007年Wingerchuk等把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisopticor netectrumdisorders,NMOSD)。在随后的观察研究中发现:(1)NMO)和NMOSD在生物学特性上并没有统计学差异;(2)部分NMOSD患者最终转变为NMO);(3)AQP4-IgG阴性NMOSD患者还存在一定的异质性,但目前的免疫治疗战术与NMO)是相似或相同的。鉴于上述源由,2015年国际NMO诊断小组(IPND)制定了新的NMOSD诊断标准,破除了NMO的单独定义,将NMO整合入更狭义的NMOSD疾病周围中。自此,NMO与NMOSD统一命名为NMOSD,它是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病谱。鉴于AQP4-IgG具有高度的特同性和较高的迟钝性,IPND进一步对NMOSD举办分层诊断,分为AQP4-IgG阳性组和AQP4-IgG阴性组,并分别制定了相应的诊断细则。

1NMOSD的大作病学特征

2NMOSD的临床发挥阐发及分型

2.1NMOSD的临床发挥阐发与MRI影像特征NMOSD有6组中央临床症候,其中ON、急性脊髓炎、延髓最后区分析征的临床及影像发挥阐发最具特征性。需要强调的是每组中央临床症候与影像同时对应存在时支持NMOSD的诊断特同性最高,如仅繁多存在典型临床发挥阐发或影像特征,其作为支持诊断的特同性会有所下降(ON的MRI特征可以为阴性,后三组临床症候可以为阴性)。

2.2.1NMO:传统(NMO)被认为病变仅局限于视神经和脊髓。随后研究发现80%~90%的NMO病例临床发挥阐发为多时相复发过程,约50%合并有脑内受累发挥阐发。

2.2.2ON/r-ON:部分NMOSD在疾病的某一阶段或是整个病程中均发挥阐发为繁多的视神经受累症候。

2.2.3TM/LETM/r-LETM:部分NMOSD病例在疾病的某一阶段或是整个病程中突出发挥阐发为繁多的脊髓受累症候。

2.2.4延髓最后区分析征:部分NMOSD病例在疾病的某一阶段或是首次发作中突出发挥阐发为顽固性呃逆、恶心、呕吐等与影像对应的延髓最后区受累症候及体征,部分病例可与脊髓病变相连续,亦可无任何症候。

2.2.5其他脑病类型:部分病例在疾病的某一阶段可以单独或合并出现与NMOSD脑内特征影像对应的临床症候。

2.3NMOSD的实验室检查

2.3.1脑脊液(CSF):多数患者急性期CSF白细胞>10×106/L,其实巴西比戈告诉你那事男人消耗多少体力。约1/3患者急性期CSF白细胞>50×106/L,但很少超过500×106/L。部分患者CSF中性粒细胞增高,甚至可见嗜酸粒细胞;CSF寡克隆区带(OB)阳性率<20%,CSF蛋白多明白增高,可大于1g/L。

2.3.2血清及CSFAQP4-IgG:AQP4-IgG是NMO特有的生物免疫标志物,具有高度特同性。目前检测方法众多,公认的特异度和敏锐度均较高的方法有细胞转染免疫荧光法(CBA)及流式细胞法,其特异度高达90%以上,迟钝度高达70%。酶联免疫吸附法测定(ELISA)AQP4-IgG较迟钝,但有假阳性,用其滴定度对疾病进展和复发预测评价尚有争议。因此,对ELISA究竟中低滴定度的AQP4-IgG阳性病例和不典型临床发挥阐发者应该谨慎判断。推选采用CBA法检测AQP4-IgG或两种以上方法动态反复验证。

2.3.3血清其他自身免疫抗体检测:约近50%NMOSD患者合并其他自身免疫抗体阳性,如血清抗核抗体(ANAs)、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体等。合并上述抗体阳性者更倾向于支持NMOSD的诊断。

2.3.4NMOSD是否存在异质性一直存在争议:

2.4NMOSD的视效用相关检查(1)视敏度:(2)视野:(3)视觉诱发电位:(4)OCT检查:

3NMOSD的诊断

NMOSD的诊断规则:以病史、中央临床症候及影像特征为诊断基础依据,以AQP4-IgG作为诊断分层,并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断,还需排除其他疾病可能。目前国际上广为应用的相关诊断标准主要有以下几种。

3.年Wingerchuk等制定的NMO诊断标准

3.年国际NMO诊断小组(IPND)制定的NMOSD诊断标准

4NMOSD的判别诊断

4.1不支持NMOSD的发挥阐发

4.2相关判别疾病主要包括:(1)其他炎性脱髓鞘病:(2)系统性疾病:(3)血管性

疾病:(4)感染性疾病:(5)代谢中毒性疾病:(6)遗传性疾病:(7)肿瘤及副肿瘤相关疾病:(8)其他:

5NMOSD的治疗

NMOSD治疗应该遵循在循证医学证据的基础上,结合患者的经济条件和意愿,举办晚期、合理

治疗。NMOSD的治疗分为急性期治疗、序贯治疗(免疫抑制治疗)、对症治疗和康复治疗。

5.1急性期治疗

主要目标:NMOSD的急性期治疗以减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症。

适应对象:为有客观神经效用缺损证据的发作或复发期患者。

主要药物及用法如下:

5.1.1糖皮质激素(以下简称激素):激素治疗短期内能促进NMOSD急性期患者神经效用恢复(A级推选),耽误激素用药对预防NMOSD的神经效用障碍加重或复发有一定作用。

(1)治疗规则:大剂量冲击,迟缓阶梯减量,小剂量长久维持。

(2)推选方法:大剂量甲泼尼龙冲击治疗能加速病情缓解,具体用法如下:甲泼尼松龙1g静脉点滴,1次/d,共3d;500mg静脉点滴,1次/d,共3d;240mg静脉点滴,1次/d,共3d;120mg静脉点滴,1次/d,共3d;泼尼松60mg口服,1次/d,共7d;50mg口服,1次/d,共7d;顺次递加至中等剂量30~40mg/d时,依据序贯治疗免疫抑制剂作用时效快慢与之相衔接,逐步放缓减量速度,如每2周递加5mg,至10~15mg口服,1次/d,长久维持。

(3)注意事项:部分NMOSD患者对激素有一定依赖性,在减量过程中病情再次加重,对激素依赖性患者,激素减量过程要慢,可每1~2周减5~10mg,至维持量(每天5~15mg),与免疫抑制剂长久联合使用。

大剂量激素治疗可引起心律变态,应注意激素冲击速度要慢,每次静脉滴注应持续3~4h,以免引起心脏副反应,一旦出现心律变态应及时处理,甚至停药。应用质子泵抑制剂预防上消化道出血,对付年龄较大或有卒中危险因素的患者应举办卒中预防。激素其他罕见副作用包括电解质紊乱,血糖、血压、血脂异常,上消化道出血,骨质疏松、股骨头坏死等。激素治疗中应注意补钾补钙,应用维生素d,较长时间应用激素可加用二膦酸盐。尽量控制激素用量和疗程,以预防激素引起的骨质疏松、股骨头坏死等并发症。

5.1.2血浆置换(PE):部分重症NMOSD患者尤其是ON或老年患者对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差,用PE治疗可能有效(B级推选),对AQP4-IgG阳性或抗体阴性NMOSD患者均有一定疗效,特别是晚期应用。倡议置换5~7次,每次用血浆1~2L。

5.1.3静脉注射大剂量免疫球蛋白(IVIg):对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差的患者,可选用IVIg治疗(B级推选)。免疫球蛋白用量为0.4g/(kg·d),静脉点滴,连续5d为1个疗程。

5.1.4激素联合免疫抑制剂:在激素冲击治疗收效不佳时,因经济情况不能行IVIg或PE治疗者,可以联用环磷酰胺治疗。

5.2序贯治疗(免疫抑制治疗)

治疗目的:为预防复发,减少神经效用障碍累积。

适应对象:对付AQP4-IgG阳性的NMOSD以及AQP4-IgG阴性的复发型NMOSD应晚期预防治疗。临床上应该谨慎评估,目前尚无有效手段区分单时相及多时相NMOSD;反之,将单时相AQP4-IgG阴性的NMOSD举办过度免疫干涉也是不用要的。

一线药物包括:硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗等。二线药物包括环磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌,按期IVIg也可用于NMOSD预防治疗,特别适用于不宜应用免疫抑制剂者,如儿童及妊娠期患者。

5.2.1硫唑嘌呤:能减少NMOSD的复发和减缓神经效用障碍进展。

(1)推选用法:按体重2~3mg/(kg·d)单用或联合口服泼尼松〔按体重0.75/(kg·d)〕,通常在硫唑嘌呤起效从此(4~5个月)将泼尼松渐减量至小剂量长久维持。

(2)注意事项:由于部分患者用硫唑嘌呤可引起白细胞低沉、肝效用破损、恶心呕吐等胃肠道副反应,应注意按期监测血旧例和肝效用。有条件的医院在应用硫唑嘌呤前倡议患者测定硫代嘌呤甲基转移酶(TMTP)活性或相关基因检测,制止发生严重不良反应。

5.2.2吗替麦考酚酯:能减少NMOSD的复发和减缓神经效用障碍进展。

(1)推选用法:1~1.5G/d,口服。

(2)注意事项:起效较硫唑嘌呤快,白细胞减少和肝效用破损等副作用较硫唑嘌呤少。其副作用主要为胃肠道症状和增加感染机会。

5.2.3利妥昔单抗:利妥昔单抗是一种针对B细胞轮廓CD20单克隆抗体,临床试验究竟显示B细胞消减治疗能减少NMOSD的复发和减缓神经效用障碍进展,具有显著疗效。

(1)推选用法:按体轮廓积375mg/m2静脉滴注,每周1次,连用4周;或1000mg静脉滴注,共用2次(间隔2周)。国内治疗经验证实,中等或小剂量应用对预防NMOSD仍有效,且副反应小,耗损相对较少。用法为:单次500mg静脉点滴,6~12个月后重复应用;或100mg静脉点滴,1次/周,连用4周,6~12个月后重复应用。

(2)注意事项:为预防静脉点滴的副反应,治疗前可用对乙酰氨基酚、泼尼松龙;利妥昔单抗静脉点滴速度要慢,并举办监测。大部分患者治疗后可维持B淋巴细胞消减6个月,可根据CD19/CD20阳性细胞或CD27+记忆细胞监测B淋巴细胞,若B淋巴细胞再募集可举办第2疗程治疗。既往有文献报道采用利妥昔单抗治疗肿瘤或类风湿关节炎时发生举办性多灶性白质脑病,但所报道的病例大多合用了其他免疫抑制剂。

5.2.4环磷酰胺:小样本临床试验证实,环磷酰胺对减少NMOSD复发和减缓神经效用障碍进展有一定疗效。为二线药物,可用于其他治疗无效者。

(1)推选用法:600mg静脉滴注,1次/2周,连续5个月;600mg静脉滴注,每个月1次,共12个月。年总负荷剂量不超过10~15g。

(2)注意事项:监测血旧例、尿旧例,白细胞减少应及时减量或停用,治疗前后嘱患者多饮水。主要副作用有恶心、呕吐、感染、脱发、性腺抑制、月经不调、停经和出血性膀胱炎。预防血性膀胱炎可同时应用美司钠注射,恶心和呕吐可适当应用止吐药对抗。

5.2.5米托蒽醌:临床试验证实米托蒽醌能减少NMOSD复发。为二线药物,对付反复发作而其他方法治疗效果不佳者可选用。

(1)推选方法:按体轮廓积(10~12)mg/m2静脉滴注,每个月1次,共3个月,后每3个月1次再用3次,总量不超过100mg/m2。

(2)注意事项:其主要副作用为心脏毒性和治疗相关的白血病,据报道应用米托蒽醌治疗致使发生心脏收缩效用障碍、心效用衰竭和急性白血病的风险分别为12%、0.4%和0.8%。使用时应注意监测其心脏毒性,每次注射前应检测左室射血分数(LVEF),若LVEF<50或较前明白下降,应停用米托蒽醌。此外,因米托蒽醌的心脏毒性有迟发效应,整个疗程结束后,也应按期监测LVEF。

5.2.6激素:小剂量泼尼松维持治疗能减少NMOSD复发,可以联合免疫抑制剂使用。

5.2.7甲氨蝶呤:小样本临床研究证实,甲氨蝶呤单用或与泼尼松合用能减少NMOSD复发和效用障碍进展,其耐受性和依从性较好,价格较低,适用于不能耐受硫唑嘌呤的副作用及经济条件不能负担肩负其他免疫抑制剂的患者。推选15mg/周单用,或与小剂量泼尼松合用。

5.2.8IVIg:间断小剂量IVIg治疗能减少NMOSD的复发,但仅有开放临床试验报道有效,尚缺乏大样本随机对照研究。

5.2.9环孢素A:推选剂量2~3mg/(kg·d),2次/d,通过监测血药浓度调整剂量,注意肾毒性。应注意的是,一些治疗MS的药物,如β干扰素、芬戈莫德、那他珠单抗可能会导致NMOSD的恶化。另外,NMOSD长久免疫抑制治疗的风险尚不明确,根据长久应用免疫抑制剂治疗其他疾病的经验揣度可能有潜在增加机会性感染和肿瘤的

5.3对付生育期患者应用免疫抑制剂的相关风险

研究发现,NMOSD患者妊娠期复发的几率与非妊娠期相似,有复发的可能;NMOSD患者产后复

发几率显著增高,需要周旋免疫抑制治疗。需要特别关注的是生育期患者应用免疫抑制剂的相关风

险:对付生育期的男性患者,以及妊娠后期、妊娠期、哺乳期的女性患者,长久应用免疫抑制剂可对胎儿或新生儿出现不良影响。

5.3.1妊娠和哺乳期药物使用倡议:

(1)激素的使用倡议:1)妊娠各个时期均可以使用泼尼松龙(A级推选);2)哺乳期可使用泼尼松龙;3)甲泼尼松龙的胎盘转运率与泼尼松龙相似,出现等效抗炎作用所需剂量为泼尼松龙的80%,妊娠期、哺乳期可使用甲泼尼松龙。

(2)丙种球蛋白的使用倡议:1)妊娠期可使用IVIg(A级推选);2)哺乳期可使用IVIg(DD级)。

(3)硫唑嘌呤的使用倡议:1)整个妊娠期可使用硫唑嘌呤,但剂量需≤2mg/(kg·d)(B级推选);2)哺乳期可使用硫唑嘌呤(D级)。

(4)环孢素A的使用倡议:1)整个妊娠期可使用最低有效剂量环孢素A(B级推选);2)不应阻止服用环孢素A的母亲举办哺乳(D级)。

(5)他克莫司的倡议:1)整个妊娠期可使用最低有效剂量他克莫司(D级);2)不应阻止服用他克莫司的母亲举办哺乳(D级)。

5.3.2妊娠后期、妊娠和哺乳期不倡议使用的药物:

(1)环磷酰胺:除极特殊情况,妊娠后期、妊娠和哺乳期不倡议使用环磷酰胺:1)环磷酰胺具有致畸性和性腺毒性,因此只有在孕妇具有生命危险或器官效用衰竭风险时才考虑使用(C级推选);2)没有证据推选哺乳期使用环磷酰胺。

(2)麦考酚酸酯:1)妊娠期间禁忌使用麦考酚酸酯(D级);2)在安置怀孕前至少6周,应停用麦考酚酸酯(D级);3)尚无麦考酚酸酯是否通过乳汁渗出的数据,因此不倡议哺乳期间使用麦考酚酸酯(D级)。

(3)甲氨蝶呤:1)妊娠期应制止使用任何剂量的甲氨蝶呤,并在受孕前3个月停用甲氨蝶呤(D级);2)在受孕前3个月内接受低剂量甲氨蝶呤治疗的女性,应在妊娠之前至整个孕期补充叶酸(5mg/d(B级推选);3)使用低剂量甲氨蝶呤期间不测怀孕的病例,应随即停用甲氨蝶呤,继续补充叶酸(5mg/d),由当地专家仔细评估胎儿的风险(D级);4)因为理论上存在风险和数据不充分,哺乳期不推选使用甲氨蝶呤(D级)。

(4)利妥昔单抗:因为胎儿的安静性文献不足,理论上存在风险,并可导致新生儿B淋巴细胞减少,妊娠后期、妊娠和哺乳期不倡议使用利妥昔单抗(D级)。

5.4对症治疗

(1)痛性痉挛可选用卡马西平、加巴喷汀、普瑞巴林、巴氯芬等药物。

(2)慢性疼痛、感想异常等可应用阿米替林、普瑞巴林、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)及去甲肾上腺素能与特同性5-羟色胺能抗抑郁药物(NaSSA)。

(3)顽固性呃逆可用巴氯芬。

(4)抑郁焦虑可应用SSRI、SNRI、NaSSA类药物以及心情治疗。

(5)乏力、疲劳可用莫达非尼、金刚烷胺。

(6)震颤可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物。

(7)膀胱直肠效用障碍:尿失禁可选用丙咪嗪、奥昔布宁、哌唑嗪,盐酸坦索罗辛等;尿潴留应导尿,便秘可用缓泻药,重者可予以灌肠处理。

(8)性效用障碍可应用改善性效用药物等。

(9)认知障碍可应用胆碱酯酶抑制剂等。

(10)下肢痉挛性肌张力增高可用巴氯芬口服,也可用肉毒毒素A。

5.5康复治疗及生活指引

NMOSD的康复治疗同样重要。对伴有肢体、吞咽等效用障碍的患者,应晚期在专业医生的指引

下举办相应的效用康复训练,在应用大剂量激素治疗时,制止过度活动,以免加重骨质疏松及股骨头负重。当激素减量到小剂量口服时,可鼓励活动,举办相应的康复训练。

6展望

随着一个多世纪的成长,尤其是AQP4-IgG里程碑式的发现,NMO)的概念不断得到更新,NMOSD的临床谱得到进一步扩大,一些非视神经脊髓临床及影像发挥阐发得到公认。然而临床上还存在许多未知,更加需要对NMOSD举办系统观察研究。在治疗上紧急需要开展设计合理的慰藉剂对照临床药物试验来指引NMOSD的长程治疗。

[本资料由朱明恕主任医师根据《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》(2016)编写]

(本指南刊登于《中国神经免疫学和神经病学杂志》2016年第3期。如欲全盘详明了解,请看全文)

2016.5.22